陈伟
- 作品数：5 被引量：1H指数：1
- 供职机构：浙江大学生物医学工程与仪器科学学院更多>>
- 发文基金：国家自然科学基金全球变化研究国家重大科学研究计划更多>>
- 相关领域：医药卫生生物学更多>>
- 机械力调控PD-1介导的T细胞抑制
- 2024年
- 目的PD-1与其配体PD-L1或PD-L2结合后,可以抑制TCR信号、阻止T细胞活化,是抗肿瘤免疫疗法中广泛应用的检查点分子。然而PD-1信号转导的分子机制目前还不清楚,本研究希望从生物力学角度出发研究PD-1与其配体之间的相互作用,进而明晰PD-1抑制T细胞的分子机制,为基于PD-1的抗肿瘤免疫疗法开发提供指导。方法综合利用生物膜力探针、分子动力学模拟、超分辨成像技术以及传统的免疫学手段研究了PD-1与其配体在力加载条件下的相互作用以及机械力对PD-1信号的调控。结果PD-1与配体形成逆锁键,复合体结构除了在晶体结构中观察到的不受力的构象外,还存在一个力诱导以及力稳定的构象,而稳定这两种构象的相应残基的突变会削弱逆锁键并降低PD-1的抑制功能。基于DNA力探针的T细胞活化实验也证明机械力加载是导致PD-1信号活化以及T细胞抑制的重要因素。PD-L1的可溶性胞外结构域可以结合PD-1同时不提供外力,能与细胞表面表达的PD-L1竞争,从而削弱PD-1对T细胞活化的抑制作用,抑制小鼠肿瘤生长。结论PD-1与其配体相互作用介导的T细胞抑制受机械力调控,PD-L1可溶性胞外结构域由于能结合PD-1同时不提供外力刺激,因此是一种潜在的PD-1阻断剂。
- 陈辉张勇崔蕾范娟陈伟陈伟
- 关键词：T细胞活化小鼠肿瘤胞外结构域阻断剂超分辨成像
- 生物力激活新冠病毒突刺蛋白增强病毒入侵
- 2021年
- 新冠病毒(SARS-CoV-2)导致的COVID-19肺炎大流行,对全球公共卫生造成了严重威胁。SARS-CoV-2刺突蛋白(Spike)识别宿主细胞ACE2受体,导致Spike S1与S2结构域分离,启动膜融合完成病毒入侵。生物力是否及如何影响Spike/ACE2识别及其触发S1/S2分离过程仍然不是很清楚。通过力学模型计算、单分子力谱技术、分子动力学模拟及假病毒感染实验,对此问题开展了系统地研究。结果发现:(1)Spike/ACE2互作介导的病毒颗粒与宿主细胞接触过程中。
- 胡炜张勇费攀宇张同同姚丹梅郜宇飞刘甲陈辉鲁峤Tenny Mudianto张昕睿肖楚轩孙启明张静Kenneth AStapleford谢琦王培会王俊李振海娄继忠陈伟
- 关键词：ACE2病毒入侵病毒颗粒病毒感染宿主细胞单分子力谱
- 见微知著:单分子力谱技术窥探蛋白质分子动态功能被引量：1
- 2017年
- 蛋白质的动态功能调控并决定着细胞的生理和病理过程。其不仅受到蛋白质本身生物化学特性的影响,还受到生物体内复杂的生物力学微环境的动态调控。这些生物力因素主要通过耦联生物化学特性来改变蛋白质的动态相互作用、构象变化以及后续的信号传导。近些年来,单分子力谱检测技术突破了传统生物化学技术的限制,在单分子水平有效地研究生物力学——化学耦联调控下的蛋白质动态功能。本文详细介绍了4种代表性的单分子力谱检测技术(原子力显微镜、光镊、生物膜力学探针以及磁镊),着重介绍这些技术在蛋白质动态功能研究方面的典型应用,主要包括蛋白质动态相互作用,蛋白质动态构象变化以及信号传导等。同时,本文还介绍了几种常用的基于上述单分子检测技术的单分子力谱检测方法,主要用于定量检测蛋白质相互作用、构象变化等生物化学过程的分子动力学参数。最后,本文还简要讨论了单分子力谱检测技术的未来发展方向,特别是如何与其他研究手段的有机整合,更全面地研究蛋白质的动态功能。我们希望该综述能够给更多的生物化学家带来新的概念和工具,帮助更全面地研究蛋白质的动态特性。
- 安宸毅费攀宇陈伟
- 关键词：单分子力谱原子力显微镜光镊
- CD8选择性利用生物力增强TCR抗原识别的灵敏度和鲁棒性
- 2021年
- 目的辅受体CD8帮助T细胞受体(TCR)精准有效地区分"非我"和"自我"抗原以启动适应性免疫应答。然而,CD8如何贡献来增强TCR抗原识别灵敏度与鲁棒性的分子机制尚不清楚。方法和结果从原子、分子到细胞层面开展多尺度的力学生物学研究。首先,应用单分子力谱技术、体外功能实验发现:在生物力调控下,CD8可选择性地加速TCR正反馈响应。
- 秦瑞武鹏施佳未张勇娄继忠尹巍巍陈伟
- 关键词：力学生物学抗原识别单分子力谱TCRCD8正反馈
- 逆锁键非线性协同CD8塑造TCR抗原识别的特异性
- 2024年
- 目的自然进化的T细胞受体(TCR)能在动态复杂的物理化学微环境中特异性地识别外来抗原,同时很好地控制对自身抗原的交叉反应性。然而,大多体外改造且亲和力成熟的TCR易交叉于自身抗原,诱发非目标毒性,其机制目前仍不清楚。方法通过单分子力谱技术、分子动力学模拟、体外功能实验以及系统仿真,展开了详细的研究。结果(1)天然TCR能协同利用机械力和CD8识别外来抗原,表现出中等强度(最优)的逆锁键;这种机械协同互作依次诱导了p MHC构象变化和CD8配体结合域(CD8 LBD)的旋转,形成了柔性的TCR-p MHC结合界面,将天然TCR特异性提高超过10倍。(2)改造且高亲和力TCR识别外来抗原虽表现出超强的逆锁键,其紧密的结合界面反而限制了p MHC构象变化及CD8 LBD旋转,同时与自身抗原结合时也形成较强逆锁键,从而削弱了TCR特异性。(3)通过整合以上TCR识别抗原的动力学及结构特征,构建了一种依赖于力学参数的动力学图谱,能够帮助快速区分有无功能性以及潜在引起毒副作用的TCR-p MHC互作对。结论本研究揭示了天然与改造的TCRs其特异性的动态塑造过程,为未来筛选出高潜能、高特异性且对自身抗原交叉反应小的TCR-T提供了新策略。
- 秦瑞张勇施佳未武鹏武鹏李振海娄继忠娄继忠尹巍巍
- 关键词：高特异性自身抗原抗原识别自然进化TCR
