胡卓汉
- 作品数：15 被引量：36H指数：4
- 供职机构：瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司更多>>
- 发文基金：国家科技重大专项国家自然科学基金更多>>
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- 艾灵颗粒对HIV蛋白酶抑制剂-茚地那韦的增效机制研究
- 危剑安宋春鑫胡卓汉杨幼明毛玉昌王军金燕周伟姚遥孙易刘婧
- 茚地那韦作为蛋白酶抑制剂在抗HIV的“鸡尾酒”疗法中扮演着重要的角色，但由于其在肝脏强烈的首过代谢，生物利用度仅为50%左右，从而造成剂量大和疗效安全窗口小的缺陷。如何利用中医药优势，寻找能够抑制茚地那韦体内代谢失效的中...
- 关键词：
- 关键词：艾灵颗粒茚地那韦蛋白酶抑制剂药代动力学
- 艾滋病中药和化学药通过CYP3A4的代谢性相互作用的体外研究被引量：3
- 2012年
- 目的:评价应用于艾滋病治疗的24个中药的提取物对人肝微粒体细胞色素P450氧化代谢酶3A4(CYP3A4)活性的抑制作用,为阐明中药和化学药在治疗艾滋病时的代谢性相互作用的增效机制提供数据。方法:用标准化方法提取24个中药的65个部位,并在生理条件下与混合人肝微粒体进行预孵15 min后,加入探针底物睾酮和辅酶β-NADPH进行孵育30 min,用LC-MS/MS对CYP3A4的活性进行定量检测,计算抑制率(IC50)。结果:在24个中药中虎杖和黄芩对CYP3A4具有较强的抑制,其不同部位的IC50分别为3.25～8.19和10.0～29.0μg.mL-1。其他测试的中药提取物,如甘草、苦参、牡丹皮、土茯苓和乌药,它们的不同提取部位对CYP3A4的抑制作用有较大差异。而败酱草,板蓝根,当归,黄芪和龙胆对CYP3A4几乎不具抑制效果。结论:中药的不同提取物对CYP3A4的抑制效果有较大差异。
- 毛玉昌王军孙易侴桂新胡卓汉
- 关键词：艾滋病细胞色素P450CYP3A4
- 慢性乙型肝炎病毒感染对人肝细胞色素酶P4502C9的影响被引量：1
- 2009年
- 目的探讨慢性HBV感染对人肝细胞色素酶P450 2C9（CYP2C9）的影响。方法收集慢性HBV感染者和健康对照者的肝组织和血液标本各10份，聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）检测CYP2C9基因型，高效液相色谱（HPLC）检测肝组织样本中CYP2C9酶活性。RT—PCR和Western印迹法测定肝组织样本中CYP2C9 mRNA和蛋白表达的差异，数据行t检验。结果20份样本均为野生型CYP2C9（＊1＊1），未检测到突变型基因。反映酶活力的指标最大反应速度（Vmax）在慢性HBV感染组为（40．4±10．4）pmol·mg^-1·min^-1，健康对照组为（52．6±13．4）pmol·mg^-1·min^-1（t=2．269，P=0．0367）；而酶特征性常数米氏常数（Km）分别为（263．5±66．4）μmol／L和（284．6±85．9）μmol／L（t=0．614，P=0．5471）。慢性HBV感染组和健康对照组CYP2C9 mRNA相对表达量分别为0．39±0．28和0．65±0．13（t=2．628，P=0．0171）；蛋白相对表达量分别为0．26±0．13和0．60±0．19（t=4．688，P=0．0002）。结论慢性HBV感染在mRNA和蛋白水平降低肝脏CYP2C9酶的表达，导致酶活性下降。
- 周福平缪晓辉龚智翔姚静娟倪武胡卓汉
- 关键词：基因型代谢细胞色素P450酶系统
- 体外替代安全评价方法的验证-代谢性相互作用对细胞毒性的影响
- 2010年
- 目的随着近20年实验动物伦理原则的逐步普及，学术界、工业界和政府管理部门开始研究和推广动物试验的替代方法，用于药品、食品和化妆品的安全评价。美国15个政府管理机构和研究机构成立了“替代评价方法协调委员会（ICCVAM）”并指定和验证了评价方法。作者按照ICCVAM推荐的方法，应用体外细胞毒性评价方法和代谢性相互作用评价方法，研究出入境天然产物制品的毒性作用及其代谢性活化或代谢性解毒机制。方法用人肝微粒体，研究了天然产物制品对肝细胞色素P450亚酶的作用。用超低温冻存的人肝原代细胞，评价了5个进口天然产物制品的细胞毒性（MTT方法）。应用化学抑制法，研究了细胞色素P4502A6，2C9，2C19和3A4对天然产物制品细胞毒性的影响。结果天然产物制品TA-07—004和TA-07—005对CYPIA2有明显的抑制作用，它们的Ic50分别为初始浓度的0．22％和0．03％，且它们对CYP3A4也有明显的抑制作用，它们的IC50分别为初始浓度的0．49％和0．20％。天然产物制品TIA-07．003没有肝细胞毒性，其余4个天然产物制品观察到有肝细胞毒性，它们的IC50分别为初始浓度的0．37％，0．26％，0．62％和0．19％。在研究与天然产物制品TA-07—005细胞毒性有关的细胞色素P450亚型酶中，发现CYP2C9、CYP2A6、CYP2C19和CYP3A4活性被抑制后能减轻TA-07—005对肝细胞的毒性，说明TA-07-005被CYP450生物活化后毒性增加。结论用人原代肝细胞模型为基础的替代方法研究细胞毒性及代谢性相互作用对细胞毒性的影响是可行的。
- 周晶晶杨明毛玉昌陆解旗杨幼明胡卓汉
- 关键词：细胞色素P450细胞毒性
- 五味子对大鼠CYP3A酶活性的双重作用
- 目的研究体内外条件下五味子及木脂素成分对大鼠肝 CYP3A 酶活性的影响,并通过药效学指标考察五味子引起药物相互作用的可能性。方法①超速离心制备 SD 大鼠肝微粒体,处理组加入五味子水提物及其他测试药物,对照组仅加入 t...
- 程能能吴育晶胡卓汉陈斌艳王永铭
- 关键词：五味子木脂素
- 文献传递
- 慢性乙型肝炎病毒感染对人肝细胞色素酶 P450 3A4的影响被引量：5
- 2006年
- 目的探讨慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染对人肝脏细胞色素酶3A4(CYP3A4)的影响,为慢性 HBV 感染患者安全用药提供指导。方法收集慢性 HBV 感染患者和正常人的肝组织标本,匀浆后以差速离心法制备成微粒体。以睾丸酮为探针底物,用高效液相色谱(HPLC)方法建立体外检测 CYP3A4酶代谢活性的技术平台,检测两组肝组织样本中 CYP3A4的酶活性。以 Western 印迹法测定了两组肝组织样本中 CYP3A4蛋白的表达差异。结果 HPLC 检测显示,反映酶活力的指标V_(max):慢性 HBV 感染组为(493±297)pmol·min^(-1)·mg^(-1),正常对照组为(741±189)pmol·min^(-1)·mg^(-1),两组差异有统计学意义(P=0.03),而酶系特征性常数 Km 值两组分别为:(0.142±0.057)μmol/L,(0.121±0.024)μmol/L,差异无统计学意义(P=0.103)。Western 印迹测定 CYP3A4蛋白表达两组差异有统计学意义(P=0.003),慢性 HBV 感染组 CYP3A4蛋白表达为3.0±1.6,低于正常组的表达量(5.7±1.5)。各样本酶活性和蛋白表达的相关系数为0.7683(P<0.01),表明酶活性与蛋白表达呈现良好的相关性。结论慢性 HBV 感染可降低肝脏 CYP3A4酶蛋白的表达,导致酶活性下降,但是对酶的结构未产生影响。提示慢性 HBV 感染者在使用由 CYP3A4代谢的药物时,要重视由于代谢变化导致的副作用。
- 李爽胡卓汉缪晓辉
- 关键词：肝炎病毒乙型高压液相
- 中药降脂方与阿托伐他汀代谢性相互作用的体外研究被引量：5
- 2014年
- 目的:本研究旨在评估降脂中药复方2(Fang-2)及其6个饮片(虎杖、泽泻、甘草、苍术、厚朴和夏枯草)的水提物对肝脏细胞色素CYP3A4的抑制作用,及对阿托伐他汀的代谢性药物相互作用。方法:(1)应用中药标准化制备技术,制备降脂中药复方2及其6个饮片的水提物;采用超速离心法制备肝微粒体。(2)评价降脂中药复方2及其饮片对CYP 3A4抑制作用。(3)评价降脂中药复方2及其饮片的水提物对阿托伐他汀的代谢的影响。结果:(1)体外实验的结果提示复方2的水提物显著地抑制了微粒体CYP3A4的活性,其IC50值为9.884 mg/mL。虎杖水提物对微粒体CYP3A4的活性具有显著的抑制作用,其IC50值为0.5491mg/mL。(2)阿托伐他汀是首过代谢CYP3A4的底物,在肝脏微粒体中大于70%的母体被代谢,其体外清除率Clint和半数清除时间分别为41.10 mL/mg/min和60.43分钟。降脂中药复方2水提物与肝微粒体孵育后,阿托伐他汀的首过代谢显著减慢。降脂中药复方2及其6个饮片水提取物对CYP3A4的抑制强度与避免阿托伐他汀首过代谢的潜力成正比。结论:本文首次应用体外方法研究了在临床上共同使用与PCI术后的阿托伐他汀和降脂中药复方2之间的代谢性相互作用,揭示了后者及其饮片通过抑制CYP3A4改善了前者的强烈的首过代谢,从而可能优化临床治疗方案。
- 郭峰李燕娜毛玉昌沈智杰徐德铎侴桂新王肖龙胡卓汉
- 关键词：降脂中药阿托伐他汀细胞色素P450药物相互作用
- 我国近年来药物代谢与药物动力学研究
- 1986年建立药物代谢专业委员会以来的20多年间,我国药物代谢与药物动力学研究发展迅速,研究队伍、研究水平、研究条件极大提高,与国际差距明显缩小。2005年杭州国际药物代谢会议,2006年大连第八次全国药代会议以及200...
- 刘昌孝王广基钟大放刘克辛胡卓汉张振清司端运刘晓东李川杨凌
- 文献传递
- 抗艾滋病中药复方ZYSH对茚地那韦的代谢性增效作用被引量：5
- 2012年
- 目的:本文研究抗艾滋病中药复方ZYSH对人肝微粒体CYP3A4的活性抑制和对茚地那韦体外代谢的增效作用,及其对茚地那韦在SD大鼠体内暴露量的增加。方法:中药复方ZYSH总浸膏用磷酸缓冲液(PBS)稀释后与混合人肝微粒体预孵育15 min,加入探针底物睾酮和辅酶β-NADPH孵育30 min,用LC-MS/MS定量检测6β-羟基睾酮的生成,计算ZYSH对CYP3A4的抑制率(IC50)。5 mg.mL-1和10 mg.mL-1的ZYSH在与人肝微粒体共同孵育15 min后加入茚地那韦和β-NADPH分别孵育0,15,30,60,90和120min,检测复方对茚地那韦体外代谢的影响。SD大鼠体内灌胃给予ZYSH 7 d,再经灌胃给予茚地那韦,检测茚地那韦的血药浓度,观察复方ZYSH对茚地那韦的体内暴露的影响。结果:复方ZYSH能明显抑制CYP3A4的活性,IC50为3.21 mg.mL-1。5 mg.mL-1和10 mg.mL-1的ZYSH在体外能明显抑制茚地那韦的代谢,其t1/2由47.5 min变为184和1 404 min,微粒体对茚地那韦的固有清除率由对照组的36.6 mL.min-1.kg-1分别改变为9.4和1.2 mL.min-1.kg-1。灌胃给予ZYSH 7 d后茚地那韦在SD大鼠体内AUC明显增加,为对照组的2.1倍。结论:复方ZYSH能够抑制人肝微粒体CYP3A4的活性,通过代谢性相互作用减缓茚地那韦的体外代谢,增加大鼠体内暴露量。
- 毛玉昌孙易侴桂新胡卓汉
- 关键词：艾滋病中药复方茚地那韦CYP3A4
- P糖蛋白表达对HIV-1蛋白酶抑制剂在体内吸收与分布的影响被引量：2
- 2010年
- 目的通过介绍体内各屏障高度表达的P糖蛋白外排作用对HIV-1蛋白酶抑制剂的影响,探讨如何通过有效调节P糖蛋白,优化对艾滋病患者的治疗。方法查阅国外文献进行总结和归纳。结果综述了P糖蛋白表达对HIV-1蛋白酶抑制剂在体内吸收、分布的影响。结论 P糖蛋白一定程度地阻碍了HIV-1蛋白酶抑制剂在体内的吸收和分布,通过抑制P糖蛋白的活性,可以增加HIV-1蛋白酶抑制剂的化学疗效,未来艾滋病的治疗,P糖蛋白抑制剂的选择和使用将是一项艰巨的任务。
- 姚瑶胡卓汉
- 关键词：P糖蛋白
