国家自然科学基金(81041096)
- 作品数：14 被引量：56H指数：5
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- 细胞色素P450 1A2和2C19基因多态性与抗结核药物性肝损伤的关系被引量：3
- 2015年
- 目的探讨细胞色素P450 1A2和2C19基因多态性与抗结核药物性肝损伤的相关性。方法采用1∶1病例对照研究,以抗结核药治疗致肝损伤的结核病患者为病例组,无肝损伤者为对照组,共179对。采用聚合酶链反应限制性片段长度多态方法检测CYP1A2基因734C/A和CYP2C19基因681G/A位点基因型。采用SPSS17.0条件Logistic回归进行数据分析。结果CYP1A2基因734C/A位点C、A等位基因频率在病例组和对照组频率分别为37.2%、62.8%、和47.2%、52.8%;CYP2C19基因的681G/A位点G、A等位基因频率在病例组和对照组频率分别为59.8%、40.2%和62.8%、37.2%,CYP1A2基因734C/A位点多态性与抗结核药物性肝损伤的发生有关(P<0.05),CA、AA基因型的比值比(odds ratio,OR)分别为1.951和1.916,而尚不能认为CYP2C19基因681G/A位点多态性与抗结核药物性肝损伤发生有关。结论 CYP1A2基因734C/A位点多态性与抗结核药物性肝损伤的发生有关,并且携带CA、AA突变基因型的个体是危险人群。
- 贺蕾高丽史哲李世明张朋郑国颖李云胡泊冯福民
- 关键词：结核抗结核药肝损伤细胞色素P450酶系基因多态性
- 异烟肼导致大鼠肝损伤后对基因启动子区CpG岛甲基化水平的影响被引量：3
- 2017年
- 目的研究细胞色素P450(CYP)1A1和细胞色素P450(CYP)1B1基因启动子区Cp G岛甲基化水平与异烟肼导致大鼠肝损伤的关系。方法将实验-Ⅰ、实验-Ⅱ、实验-Ⅲ、实验-Ⅳ、实验-Ⅴ、实验-Ⅵ组分别用55 mg·kg-1·d-1异烟肼灌胃3,7,10,14,21,28 d,空白组给予等容积蒸馏水。以全自动生化分析仪检测血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)活性;用实时荧光定量聚合酶链反应检测CYP 1A1、1B1基因mRNA表达水平;以甲基化特异性PCR技术检测CYP 1A1、1B1启动子区Cp G岛甲基化水平。结果 CYP 1A1和CYP 1B1启动子区Cp G岛甲基化水平,随给药时间的延长,均呈升高趋势:实验-Ⅰ组、实验-Ⅱ组、实验-Ⅲ组、实验-Ⅳ、实验-Ⅴ组及实验-Ⅵ组的CYP 1A1甲基化水平分别为0.43±0.03,0.39±0.04,0.54±0.02,0.67±0.08,0.68±0.04,0.79±0.04,与空白组的0.33±0.03相比,差异均有统计学意义(均P<0.05)。实验-Ⅰ组、实验-Ⅱ组、实验-Ⅲ组、实验-Ⅵ、实验-Ⅴ组及实验-Ⅵ组的CYP 1B1甲基化水平分别为0.40±0.05,0.40±0.04,0.47±0.02,0.54±0.02,0.54±0.03,0.57±0.03,与空白组的0.33±0.02比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。CYP 1A1甲基化水平与ALT、AST的表达呈正相关(r分别为0.739,0.493;均P<0.05),CYP 1B1甲基化水平与ALT、AST的表达亦呈正相关(r分别为0.769,0.597;均P<0.05),即两基因启动子区的甲基化水平与肝损伤的发生有关。CYP 1A1、1B1启动子区Cp G岛的甲基化水平与mRNA表达水平呈负相关(r分别为-0.824,-0.559,P<0.05)。结论异烟肼致肝损伤大鼠中基因启动子区Cp G岛甲基化水平升高。
- 李艳辉李玉红朱凌妍王吉顺穆莎莎冯福民
- 关键词：细胞色素P450细胞色素P450甲基化异烟肼肝损伤
- IL-10启动子区基因多态性与抗结核药物性肝损伤关系被引量：7
- 2019年
- 目的探讨白细胞介素10(interleukin 10,IL-10)启动子区的-592 A/C(rs1800872)和-819 C/T(rs1800871)位点基因多态性与抗结核药物性肝损伤(antituberculosis drug-induced liver injury,ADLI)易感性关系。方法采用病例对照研究设计,以发生肝损伤的180例患者为病例组,按性别进行频数匹配未发生肝损伤的180例患者为对照组。对研究对象进行流行病学调查,同时留取外周血以聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性技术鉴定两位点基因型。结果研究对象两位点的基因型分布在ADLI间差异均无统计学意义(均有P> 0. 05)。-592 A/C位点的C等位基因在病例组的频率高于对照组,显性模型(CC+AC)出现ADLI的危险是AA型的1. 62倍,分布差异均有统计学意义(均有P <0. 05)。-819 C/T位点等位基因在两组中的分布差异无统计学意义(P=0. 190),但-592 A/C和-819 C/T两位点间存在连锁不平衡,单倍型-819 C/-512 C(OR=1. 37,95%CI:1. 02～1. 85)和-819 C/-512 A(OR=0. 49,95%CI:0. 34～0. 70)在病例组和对照组中的分布均有统计学差异(均有P <0. 05)。结论 IL-10启动子区-592 A/C和-819 C/T位点的基因多态性可能与ADLI易感性有关。
- 李标孔化文李玉红杜莹崇英之任琦郑国颖冯福民
- 关键词：白细胞介素10基因多态性抗结核药物肝损伤
- 异烟肼对人肝细胞CYP1A1启动子区甲基化的影响被引量：3
- 2017年
- 目的观察异烟肼对人肝细胞细胞色素P4501A1(CYP1A1)启动子区CpG岛甲基化的影响,探讨异烟肼致肝细胞损伤的机制。方法将肝细胞分为观察组和对照组,观察组分别加入200、400、800μg/mL异烟肼,对照组加入同体积含DMSO的培养液。采用乳酸脱氢酶(LDH)检测试剂盒检测细胞培养上清液中的LDH水平来观察细胞损伤情况,实时荧光定量PCR方法检测细胞CYP1A1、DNA甲基转移酶1(DNMT1)、DNMT3a、DNMT3b mRNA的相对表达量,酶联免疫吸附法检测细胞DNMT1、DNMT3a、DNMT3b蛋白水平,采用亚硫酸盐修饰后测序法检测CYP1A1启动子区甲基化状态。结果观察组细胞培养上清液中的LDH水平均高于对照组,800μg/mL异烟肼组最高(P均<0.05)。与对照组比较,观察组随异烟肼浓度升高,CYP1A1 mRNA表达呈先升高后降低趋势,差异均有统计学意义(P均<0.05);DNMT1、DNMT3a、DNMT3b mRNA和蛋白表达均随异烟肼浓度升高而升高,800μg/mL异烟肼组高于其他组(P均<0.05)。细胞CYP1A1基因启动子区甲基化率为82.9%,高于对照组的79.6%(P<0.05)。结论异烟肼可导致肝细胞CYP1A1基因启动子区高甲基化,进而引起肝细胞损伤。
- 牛琛张一杨李金凤李莹淑李玉红田慎谦王悦冯福民
- 关键词：异烟肼细胞色素P4501A1DNA甲基转移酶人肝细胞
- 异烟肼致小鼠肝脏损伤和对Nrf2及GSTA1 mRNA表达的影响被引量：4
- 2014年
- 目的研究在异烟肼(INH)致小鼠肝脏损伤进程中,核因子相关因子2(Nrf2)通路及其下游靶基因谷胱甘肽-S转移酶A1(GSTA1)mRNA的表达情况,为INH致肝损伤的预防和治疗提供依据。方法 64只昆明小鼠,随机分为8组,实验组分别为INH 90 mg/kg·d灌胃1 d、3 d、5 d、7d、2周、3周和4周组;对照组给予等容积蒸馏水灌胃。比色法检测肝组织中还原性谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)含量及GSTs活力;应用SYBR Green实时荧光定量RT-PCR法检测肝组织中Nrf2、GSTA1 mRNA表达情况。结果用药2周后,血清ALT含量升高(P<0.001);用药5 d后可见肝组织病理形态学改变;用药5 d、7 d、2周和3周后肝组织中GSH含量明显低于对照组(P<0.001),7 d、2周和4周组肝组织中MDA含量高于对照组(P=0.002);5和7 d组GSTs活力降低(P=0.005),随后又上升至正常水平;4周时,Nrf2 mRNA表达比值增加至6.24倍(P=0.014);用药2、3和4周组GSTA1 mRNA表达上调(P<0.001);GSTA1和Nrf2 mRNA的表达有相关性(r=0.861,P=0.006)。结论在INH导致的肝损伤发生过程中,Nrf2及GSTA1基因表达上调,调节机体的Ⅱ相药物代谢能力,抵御药物毒性作用,提示及时激活Nrf2通路上调其下游靶基因可能会预防肝损伤的发生。
- 张中瑞宋磊贺蕾高丽史哲田晓张国顺冯福民
- 关键词：谷胱甘肽-S转移酶异烟肼
- 泰比培南酯对小鼠肺炎克雷伯菌肺部感染模型的药代动力学/药效学研究被引量：2
- 2015年
- 目的通过泰比培南酯对小鼠肺炎克雷伯菌感染模型药代动力学/药效学(PK/PD)研究,预测最佳PK/PD参数。方法取临床肺炎克雷伯菌1株,用琼脂二倍稀释法检测泰比培南的最低抑菌浓度(MIC);构建小鼠的肺炎克雷伯菌肺部感染模型,给予3种剂量(50,15,3 mg·kg-1)的泰比培南酯,观察给药24 h后肺组织感染量变化,并用高效液相色谱(HPLC)法检测血药浓度。结果体外测得MIC为0.03μg·m L-1;在小鼠的肺炎克雷伯菌肺部感染模型中,3种剂量均对感染有治疗作用,PK/PD参数AUC/MIC、Cmax/MIC及T>MIC的相关系数(r)分别为0.78,0.76和0.46。结论 AUC/MIC和Cmax/MIC参数是反映泰比培南酯对小鼠的肺炎克雷伯菌肺部感染疗效的主要PK/PD参数。
- 苏珊陈向东汪辉高聪吕瑞雪
- 关键词：肺炎克雷伯菌
- GSTA1/GSTM3基因多态性与抗结核药物性肝损伤的相关性分析被引量：13
- 2014年
- 目的探讨GSTA1、GSTM3基因多态性与汉族人群抗结核药物性肝损伤的关系。方法采用病例对照研究设计,随机选取抗结核治疗致肝损伤患者199例作为病例组,无肝损伤患者199例作为对照组。应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性检测研究对象GSTA1、GSTM3基因多态性,应用SPSS 17.0统计软件进行分析。结果 GSTA1基因C-69T位点的C、T等位基因在病例组的分布频率分别82.4%、17.6%,在对照组的分布频率分布为88.2%、11.8%,经检验得差异有统计学意义(2=5.30,P=0.027);GSTM3在内含子6处3个碱基未缺失型(即野生型A)与缺失型(即突变型B)在病例组的分布频率分别为69.3%、30.7%;在对照组的分布频率为72.1%、27.9%,组间差异无统计学意义(2=0.73,P=0.436)。GSTA1(T)/GSTM3(B)与GSTA1(C)/GSTM3(A)比较,差异有统计学意义(2=5.31,P=0.021)。GSTA1(T)/GSTM3(A)与GSTA1(C)/GSTM3(A)相比较差异无统计学意义,但GSTA1(T)/GSTM3(A)发生ADIH风险升高(OR=1.572)。在调整了吸烟、饮酒影响因素后,GSTA1 C-69T位点基因多态性与ADIH发生仍相关,其调整OR值为1.773。结论 GSTA1基因多态性可能与抗结核药物性肝损伤发生相关;尚不能认为GSTM3基因多态性与抗结核药物性肝损伤发生存在相关性;GSTA1/GSTM3联合突变会导致抗结核药物性肝损伤的发生风险升高,GSTA1单一突变与均不突变相比,也会使ADIH发生的风险升高。
- 高丽李世明史哲贺蕾张中瑞宋磊冯福民
- 关键词：结核抗结核药肝疾病
- 异烟肼致肝细胞损伤中GSTP1启动子区甲基化被引量：3
- 2017年
- 目的通过异烟肼损伤HL-7702肝细胞,探索谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)启动子区Cp G岛甲基化与损伤的关系。方法将细胞分为对照组与不同浓度异烟肼(200、400和800 mg/L)处理组,采用比色法检测HL-7702细胞外乳酸脱氢酶(LDH)活性水平;采用实时荧光定量PCR分别检测各组3种DNA甲基转移酶(DNMT)DNMT1、DNMT3a、DNMT3b和GSTP1的m RNA表达;采用酶联免疫法(ELISA)检测3种DNA甲基转移酶蛋白表达;采用亚硫酸盐修饰后测序法(BSP)检测GSTP1启动子区Cp G岛的甲基化水平。结果异烟肼处理细胞上清液中LDH活性水平升高,细胞损伤程度随异烟肼浓度升高而加剧。与对照组比较,400和800 mg/L异烟肼组GSTP1 m RNA表达随异烟肼浓度增加而显著升高(P<0.05,P<0.01),异烟肼高剂量组GSTP1启动子区Cp G岛甲基化较对照组降低。3种DNMT蛋白表达水平随异烟肼浓度增加表达升高,高剂量异烟肼组的3种DNA甲基转移酶m RNA和蛋白表达较对照组均显著性增强(P<0.01)。结论异烟肼损伤的肝细胞HL-7702的GSTP1启动子区Cp G岛呈低甲基化。
- 牛琛李金凤李莹淑张一杨李玉红王悦田慎谦任琦郑国颖冯福民
- 关键词：GSTP1DNA甲基化DNA甲基转移酶
- 结核病患者全基因组甲基化与抗结核药致肝损伤关系的研究
- 2015年
- 目的探讨结核病患者血浆中全基因组甲基化与抗结核药物性肝损伤(ADLI)的相关性。方法采用1∶1匹配的病例对照研究设计。接受抗结核化疗6个月内发生ADLI者160例为病例,选择与病例同居住地、年龄相差<5岁、同期未发生ADLI的结核病患者160例为对照。收集研究对象的相关信息,采集EDTA抗凝血液标本。磁珠法提取血清游离DNA,高效液相色谱法检测全基因组的甲基化水平。SPSS17.0软件用于统计学分析。结果与对照比较,既往病史、饮酒的差异均具有统计学意义(P<0.05),与ADLI的发生有关。而文化程度、婚姻、居住地、吸烟、职业的差异均无统计学意义(P>0.05)。病例和对照甲基化水平分别为(1.48±0.52)%和(8.75±1.94)%,差异有统计学意义,病例甲基化水平较低(P<0.05)。结论全基因组甲基化对ADLI的发生有明显影响,低甲基化水平的患者更易发生ADLI。
- 孙淑丰鲍筝周剑平张金玲冯福民
- 关键词：DNA甲基化
- CYP450、GSTs、UGT基因多态性与抗结核药物肝损伤的关系被引量：2
- 2017年
- 目的探讨细胞色素P450(CYP450)、谷胱甘肽转移酶(GSTs)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)基因多态性及其交互作用与抗结核药物性肝损伤(ADLI)发生的关系。方法选择接受抗结核化疗6个月内出现肝损伤的汉族结核病患者207例纳入病例组,以同期治疗中未出现肝功能异常的结核病患者207例为对照组。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法观察CYP1A2 734C/A、CYP3A4 18B-20232G/A、CYP3A5 3-6986A/G、CYP2C19 681G/A、GSTA1-69C/T、GSTM3缺失突变、UGT2B7-268A/G、UGT2B7 802C/T位点的多态性。采用单因素、多因素Logistics回归分析法分析CYP450、GSTs、UGT基因多态性与ADLI发生的关系。采用多因子降维法分析CYP450、GSTs、UGT基因多态性位点之间的交互作用与ADLI发生的关系。结果 CYP1A2 734C/A的AA基因型、CYP3A4 18B-20232G/A的GA基因型、UGT2B7-268A/G的AG基因型、UGT2B7 802C/T的TT基因型是ADLI的保护基因型,而CYP3A5 3-6986A/G的AG及GG基因型、GSTA1-69C/T的TT基因型则是ADLI的危险基因型。调整其他基因多态性的影响后,发现CYP3A4*18B-20232G/A、CYP3A5*3-6986A/G、UGT2B7-268A/G和UGT2B7802C/T位点基因多态性与ADLI的发生有关。多因子降维法分析得到UGT2B7-268A/G、CYP3A4 18B-20232G、CYP3A5 3-6986G组成的3因素模型为最佳模型,检验样本准确度为61.29%,交叉验证一致性为10/10。最佳模型的估计结果显示,与低危基因型组合相比,高危基因型组合显著增加ADLI的发病风险。结论 CYP3A4*18B-20232G/A、CYP3A5*3-6986A/G、UGT2B7-268A/G、UGT2B7 802C/T位点基因多态性与ADLI的发生有关,且基因位点之间存在交互作用,其中UGT2B7-268A/G、CYP3A4 18B-20232G、CYP3A5 3-6986G组合将显著增加ADLI的发生风险。
- 孙淑丰李标崇英之杜莹
- 关键词：药物代谢酶谷胱甘肽转移酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶
