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Dual mass spectrometry imaging and spatial metabolomics to investigate the metabolism and nephrotoxicity of nitidine chloride
2024年
Evaluating toxicity and decoding the underlying mechanisms of active compounds are crucial for drug development.In this study,we present an innovative,integrated approach that combines air flowassisted desorption electrospray ionization mass spectrometry imaging(AFADESI-MSI),time-of-flight secondary ion mass spectrometry(ToF-SIMS),and spatial metabolomics to comprehensively investigate the nephrotoxicity and underlying mechanisms of nitidine chloride(NC),a promising anti-tumor drug candidate.Our quantitive AFADESI-MSI analysis unveiled the region specific of accumulation of NC in the kidney,particularly within the inner cortex(IC)region,following single and repeated dose of NC.High spatial resolution ToF-SIMS analysis further allowed us to precisely map the localization of NC within the renal tubule.Employing spatial metabolomics based on AFADESI-MSI,we identified over 70 discriminating endogenous metabolites associated with chronic NC exposure.These findings suggest the renal tubule as the primary target of NC toxicity and implicate renal transporters(organic cation transporters,multidrug and toxin extrusion,and organic cation transporter 2(OCT2)),metabolic enzymes(protein arginine N-methyltransferase(PRMT)and nitric oxide synthase),mitochondria,oxidative stress,and inflammation in NC-induced nephrotoxicity.This study offers novel insights into NC-induced renal damage,representing a crucial step towards devising strategies to mitigate renal damage caused by this compound.
Shu YangZhonghua WangYanhua LiuXin ZhangHang ZhangZhaoying WangZhi ZhouZeper Abliz
关键词:NEPHROTOXICITYTOXICOKINETICS
PGC-1α-mediated imbalance of mitochondria-lipid droplet homeostasis in neomycin-induced ototoxicity and nephrotoxicity
2024年
Ototoxicity and nephrotoxicity are the most prevalent side effects of aminoglycoside antibiotics(gentamicin,amikacin,neomycin)and platinum anti-tumor drugs(cisplatin,carboplatin).The inner ear and kidney share similarities in drug deposition and toxicity,but the underlying pathophysiological mechanisms remain unclear.Investigating the shared mechanisms and metabolic alterations in these distinct organs will provide valuable insights for clinical therapy.A strong correlation has been identified between the spatiotemporal accumulation patterns of neomycin and the specific occurrence of lipid metabolism disorders in these two organs.The primary allocation of neomycin to mitochondria results in a notable escalation in the accumulation of lipid droplets(LDs)and more interactions between mitochondria and LDs,leading to a sequence of disturbances in lipid metabolism,such as increased lipid ROS and the blocked transfer of fatty acids from LDs to mitochondria.PGC-1αdeficiency worsens the neomycin-induced disorders in lipid metabolism and intensifies the pathological interactions between mitochondria and LDs,as indicated by the exacerbated disturbance of dynamic LD turnover,increased level of oxidized lipids and decreased use of fatty acids.This investigation provides a fresh perspective on the lipid metabolic dysfunction related to mitochondria-LD interactions in drug-induced ototoxicity and nephrotoxicity,potentially providing novel avenues for intervention strategies.
Bin ChenCheng ChengYunhao WuSiyu LiMo HanLe ZhenYing PengSuhan GuoKaidi ShenXia GaoRenjie ChaiGuangji WangFang Zhou
关键词:MITOCHONDRIANEOMYCINNEPHROTOXICITYOTOTOXICITYTRIACYLGLYCEROLPGC-1Α
Fasn involved in the nephrotoxicity induced by polystyrene nanoplastics and the intervention of melatonin through intestinal microbiota-mediated lipid metabolism disorder
2024年
Nanoplastics(NPs)can accumulate in the kidney and cause kidney injury,but the multi-organ interaction mechanism and preventive measures of kidney injury are still unclear.In this study,in vivo(60μg/day,42 days)and in vitro(0.4μg/μL,24 h)exposure models of polystyrene nanoplastics(PS-NPs,80 nm)in mice and human kidney cortex proximal tubule epithelial cells(HK-2 cells)were established,respectively.Our study revealed that PS-NPs caused obvious pathological changes and impaired renal function in mice,which were related to lipid metabolism disorders mediated by intestinal flora.Desulfovibrionales-fatty acid synthase(Fasn)-docosahexaenoic acid(DHA)pathway may be one of the mechanisms of kidney injury in mice.Importantly,we also found that melatonin attenuates PS-NPs-induced nephrotoxicity by modulating lipid metabolism disorders(represented by DHA)and affects Fasn expression.In conclusion,our study revealed the important role of intestinal flora-mediated lipid metabolism in PS-NPs-induced nephrotoxicity and preliminarily provided potential key gene targets and effective preventive measures for PS-NPs-induced nephrotoxicity.
Huiwen KangDanyang HuangJiaru JingWei ZhangLei ZhangJingyu WangZiyan LiuLin HanZiyan WangLefeng ZhangAi Gao
关键词:NEPHROTOXICITYMELATONIN
肾脏类器官的研究进展及其在药物安全性评价中的应用
2024年
肾毒性是导致药物研发失败的原因之一,所以建立确定可靠的方法评价药物肾毒性是当前药物安全性评价急需解决的问题。最近,一种新型体外研究模型—类器官备受关注,可高度模拟体内组织、器官的功能结构,具有稳定的遗传特征。由于肾脏类器官具备真实器官结构和功能,在药物肾毒性评价的研究中极具应用价值和发展潜力。因此,本文将对肾脏类器官的构建及其在药物安全性评价中的应用进行归纳总结,以期为肾脏类器官的药物毒性评估提供相关理论依据,帮助筛选相关药物的潜在不良反应。
蒋小涵杨同金梁宁娟王岩滕晶晶
关键词:肾毒性药物安全性评价诱导多能干细胞
肾脏转运体在多黏菌素肾毒性中的研究进展
2024年
多黏菌素是治疗多重耐药革兰阴性菌感染的一线药物。多黏菌素的肾毒性是限制其临床剂量的主要因素,其肾毒性是由多黏菌素于肾近端小管处广泛重吸收后在肾脏中蓄积引起,多黏菌素跨细胞膜进入肾小管细胞的这一过程可能由一到多个转运体介导产生。该文综述多黏菌素在肾小管上皮细胞处重吸收所涉及到的多个肾脏转运体及其作用机制,以期为降低多黏菌素肾毒性的相关研究提供参考。
周思敏罗雪梅成硕葛卫红
关键词:肾毒性
一贯煎肾毒性的气质联用代谢组学研究
2024年
应用气相色谱-质谱联用(gas chromatography-mass spectrometer, GC-MS)代谢组学方法考察一贯煎对大鼠肾毒性作用并探索其相关作用通路及作用机制。设置空白组、模型组、以及一贯煎高、中、低剂量的给药组,大鼠连续灌胃21 d。采用GC-MS技术分析各组大鼠血清,获取差异性代谢物信息;采用主成分分析(principal component analysis, PCA)对空白组和模型组代谢物分类,寻找并分析一贯煎干预大鼠后血清中差异性代谢物及含量变化。结果表明:一贯煎高、中、低剂量组的大鼠肾脏病理切片均见不同程度损伤;高剂量组大鼠代谢轮廓趋近于模型组;应用GC-MS确定血清中16种差异代谢物。一贯煎涉及的3条主要代谢通路为:苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成,硫代谢,甘油酯代谢。
徐瑞平缪潇瑶肖炳坤杨建云李志恒黄荣清
关键词:一贯煎肾毒性代谢组学
黄芪-丹参调控脂肪酸代谢改善环孢素A慢性肾毒性的机制
2024年
目的:探讨黄芪-丹参通过调控脂肪酸代谢改善环孢素A(CsA)慢性肾毒性的作用。方法:40只雄性C57BL/6小鼠随机分为5组:正常组、模型组、黄芪-丹参低剂量组、黄芪-丹参高剂量组及缬沙坦组,每组8只。以CsA 30 mg·kg^(-1)·d^(-1)灌胃建立CsA慢性肾毒性模型,造模时黄芪-丹参低、高剂量组组分别给予4.2、8.4 g·kg^(-1)·d^(-1)灌胃,缬沙坦组给予10 mg·kg^(-1)·d^(-1)。6周后观察小鼠肾功能相关血尿指标,HE、Masson及PAS染色观察肾脏病理,肾组织蛋白质测序构建黄芪-丹参干预下的肾脏蛋白表达图谱,并对高度富集的脂肪酸代谢相关通路及差异基因PPARα、GK、Hmgcs2、Plin2、Degs1、Agpat5、Neu1、Pck1进行筛选及验证。结果:与正常组比较,模型组体质量下降、尿量较少,BUN、Scr、UACR、NAG、IL-6、MDA、FFA升高,黄芪-丹参干预后均显著降低(P<0.05,P<0.01)。与正常组比较,模型组肾小管胞质空泡化、扩张及萎缩,肾间质炎症细胞浸润,肾小球基底膜增厚,胶原纤维明显增生,黄芪-丹参干预后均有不同程度改善。鉴定出PPAR信号通路等10条与脂肪酸代谢等密切相关的靶通路,脂肪酸代谢相关通路中的差异蛋白PPARα、GK、Hmgcs2、Plin2、Degs1、Agpat5、Neu1、Pck1均有较高的AUC预测性。与模型组比较,黄芪-丹参上调了PPARα、PGC-1α、Acox1的蛋白表达,下调了TGF-β1、Caspase3的蛋白表达,改善了肾组织凋亡、脂质累积及Ⅰ型与Ⅲ型胶原沉积。PPARα敲减后,PGC-1α、Acox1蛋白表达下调,TGF-β1、Caspase3蛋白表达上调,肾组织凋亡、脂质累积及Ⅰ型与Ⅲ型胶原沉积加剧,黄芪-丹参干预后均有不同程度的改善。结论:黄芪-丹参能够通过调控PPARα/PGC-1α/TGF-β1轴,改善脂肪酸氧化供能,减少肾组织凋亡、脂质累积及胶原沉积,改善机体炎症、氧化应激及脂质过载,保护肾功能。
韩聪韩聪连梦慧申振王振国王振国
关键词:脂肪酸代谢环孢素A慢性肾毒性
中药对阿霉素肾毒性的作用
2024年
阿霉素是常用的抗肿瘤药物,但临床使用阿霉素会对机体产生多种毒性损伤。改善阿霉素肾毒性的中药提取物有黄芪水提物、茵陈水提物、虎杖提取物、黄蜀葵花水乙醇提取物、白茅根乙酸乙酯提取物等;改善阿霉素肾毒性的中药复方有:真武汤、越婢汤、肾炎消白颗粒、健脾清化方、温阳化浊方、右归丸等;改善阿霉素肾毒性的中药活性成分如黄酮类、多糖类、多酚类、皂苷类、生物碱类和萜类等。经过汇总分析发现,目前中药防治阿霉素肾毒性的研究还存在着一些不足之处如:(1)用阿霉素造模时,大鼠的品系、性别、年龄、来源、给药方式、次数及剂量,都会直接影响该模型的成模率和稳定性,从而影响阿霉素对肾组织的损伤程度,进而影响后期对所研究中药的药效评价。(2)有些研究仅仅局限于阿霉素肾病大鼠模型,观察指标限于临床生化指标及肾脏组织病理学表现,对于小管细胞、足细胞等肾脏固有细胞没有过多的研究,因此无法判断中药对于足细胞病变乃至对各种蛋白介导的分子机制的影响,从而影响后续深入研究的开展。(3)目前中药防治阿霉素毒性的研究仍停留在动物及细胞实验阶段,而临床研究较为匮乏,临床实践性尚不明确。(4)现有的实验研究缺乏大量高质量的多维度作用机制研究,如蛋白组、基因组以及肠道菌群等和分子生物学等多维度多层次研究,许多研究还停留在表浅的阶段。(5)大部分研究关注的焦点是中药对阿霉素肾毒性的治疗作用,很少关注其对肿瘤细胞的影响,及其协同作用。后续的研究可针对以下方面进行:第一,应加强对阿霉素肾病大鼠模型的研究,运用现代药理学等手段进行多方向、对比性的实验,建立完整的实验操作流程,并进一步明确模型的评价标准,针对不同的中药提取物、中药复方、中药活性成分进行多项对照试验,�
余寒祎周恩超
关键词:阿霉素肾毒性中药提取物中药复方中药活性成分
贫铀肾毒性和促排剂的研究进展
2024年
贫铀是铀浓缩加工成核燃料过程中的副产品,既有放射毒性,又有化学毒性。一旦被意外释放到环境中,经呼吸道和消化道进入人体,易蓄积在肾脏等器官中,严重危害人体健康。促排剂是促进铀排出,减轻机体损伤的重要制剂。因此本文从贫铀肾毒性和促排剂的研究进展进行综述,以了解当前研究现状,为深入研究高效的贫铀促排剂提供思路。
李文润谌莉舒畅柳随义冉永红冉新泽郝玉徽
关键词:贫铀肾毒性促排剂
基于计算毒理学的旱莲苷A致肾损伤机制
2024年
目的:基于中药毒性预警体系与基础毒理数据库系统(TCMTAS-BTD)预测中药保健食品中潜在肾损伤成分,并通过体内外实验筛选与验证,最后结合网络药理学进行毒性机制初探。方法:应用TCMTAS-BTD预测中药保健食品原料目录中的3540个中药单体成分。利用细胞增殖与活性检测(CCK-8)和高内涵筛选技术对肾损伤概率值排名前5的化合物进行体外筛选。同时将ICR小鼠随机分为空白组、低剂量旱莲苷A(2.91 mg·kg^(-1)·d^(-1))和高剂量旱莲苷A(29.1 mg·kg^(-1)·d^(-1)),每组10只,连续给药28 d。实验期间观察小鼠的一般情况,计算肾脏指数,检测血清肌酐(SCr)、血液尿素氮(BUN)与丙二醛(MDA)与超氧化物歧化酶(SOD)水平,观察肾组织的病理形态学变化,并利用网络药理学预测其致肾损伤的潜在通路,最后利用蛋白免疫印迹法(Western blot)对通路相关蛋白进行验证。结果:TCMTAS-BTD预测肾损伤概率排名前五分别为旱莲苷A、大黄酚、吴茱萸次碱、丹参酮Ⅰ和京尼平苷酸。CCK-8结果显示,10μmol·L^(-1)旱莲苷A组、60μmol·L^(-1)大黄酚组、40μmol·L^(-1)吴茱萸次碱组和20μmol·L^(-1)丹参酮Ⅰ对HK-2细胞活性产生明显影响(P<0.05,P<0.01)。高内涵分析结果显示,10μmol·L^(-1)旱莲苷A、大黄酚、吴茱萸次碱和丹参酮Ⅰ细胞数目均明显减少(P<0.05,P<0.01)。同时高剂量旱莲苷A组小鼠出现行动迟缓、体质量增长缓慢(P<0.01),肾系数显著性增加(P<0.01),且SCr、BUN与MDA水平显著性升高(P<0.01),SOD显著性下降(P<0.01),组织病理学结果显示高剂量旱莲苷A组肾脏存在轻度的组织改变。同时网络药理学结果显示旱莲苷A致肾损伤的关键靶标主要富集于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路、前列腺癌与脂质和动脉粥样硬化通路,Western blot结果显示验证高剂量旱莲苷A可上调PI3K与Akt的磷酸化水平(P<0.01)。结论:给药28 d时,29.1 mg·kg^(-1)旱莲苷A�
李晗宋玲高云航陈腾飞穆素贞陈韡亚张广平霍旺
关键词:肾损伤中药安全性网络药理学

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