蛋白磷酸化信号通过影响蛋白的构象变化而调控细胞周期、细胞增殖和分化等许多细胞内过程。脯氨酰顺反异构酶Pin1(protein interaction with NIMA1)特异性识别并催化蛋白分子中磷酸化丝氨酸/苏氨酸-脯氨酸(pS er/Thr-Pro)的构象变化,进而控制蛋白分子与底物的作用、蛋白分子之间的相互作用以及影响底物稳定性等。作为蛋白分子的"时间控制器",Pin1参与多个肿瘤发生通路。在细胞表型方面,Pin1高表达可抑制肿瘤细胞凋亡,促进肿瘤细胞生长、侵袭和转移,促进肿瘤血管生成,引起治疗药物耐受,以及促进肿瘤干细胞自我更新;在分子机制方面,Pin1可促进癌基因转录,提高其蛋白活性,抑制其降解,还可降低抑癌基因的表达或活性。此外,Pin1基因敲除小鼠的正常乳腺干细胞以及孕期乳腺上皮细胞的增殖都受到抑制。在临床研究中,Pin1的表达水平也与乳腺癌的发生及预后密切相关。因此,Pin1作为治疗乳腺癌的新靶标具有良好的应用前景。
背景与目的ALKBH1是重要的RNA 5-甲基胞嘧啶(m^(5)C)、3-甲基胞嘧啶(m^(3)C)和1-甲基腺嘌呤(m1A)去甲基化酶之一。目前,其在泛癌中的表达情况和预后价值尚未有系统性的研究。本研究旨在明确ALKBH1基因在泛癌中的表达情况及与患者预后的相关性,并探讨ALKBH1在肝癌发生、发展中的相关功能及可能机制。方法利用癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据分析ALKBH1在泛癌中的表达差异情况,并通过Kaplan-Meier和Cox回归法分析ALKBH1与各种肿瘤临床预后的相关性。聚焦ALKBH1在肝癌中的促癌机制,将TCGA肝癌队列分成ALKBH1表达高、低两组,对差异基因进行基因本体(Gene Ontology,GO)富集、京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)信号通路分析、基因集变异分析(Gene Set Variation Analysis,GSVA)和肿瘤免疫细胞浸润评估(Tumor Immune Estimation Resource,TIMER)分析。最后使用cBioPortal、DNMIVD、StarBase数据库分析ALKBH1在肝癌中表达上调的原因。结果TCGA数据分析显示,ALKBH1在多种肿瘤组织中显著高表达,特别是肝癌。生存分析结果显示ALKBH1高表达与肝癌的预后不良相关(P<0.05)。基因富集与功能分析显示ALKBH1高表达肝癌组织的免疫反应和细胞周期相关通路显著富集,且免疫细胞浸润增加。ALKBH1在肝癌中表达上调与基因拷贝数变化和启动子甲基化无关,miR-122-5p和miR-33b-5p在肝癌组织中表达下调,且与ALKBH1表达负相关,可能是肝癌中ALKBH1表达上调的主要原因。结论受miR-122-5p和miR-33b-5p共同调控的ALKBH1可能参与肝癌的发生和发展,ALKBH1在肝癌组织中高表达可作为患者预后不良的分子标志物。ALKBH1可通过调控细胞周期和免疫细胞浸润促进肝癌发生和发展,有望成为肝癌的潜在治疗靶标。
